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Avete presente il finale di XCOM: Enemy Within? Purtroppo non influenzerà gli eventi di XCOM 2. Il Senior Producer di 2K Garth DeAngelis ha dichiarato a PC Gamer che "In XCOM 2 l'umanità ha perso contro gli alieni, quindi tutti gli eventi di XCOM: Enemy Wthin non sono mai accaduti".

Il gioco si basa infatti su una timeline alternativa in cui gli alieni riescono a battere l'XCOM (più o meno durante il primo terzo di XCOM: Enemy Within), invadere la terra ed innalzare un governo fantoccio. Tale scelta è stata fatta per permettere al giocatore di giocare ad un gameplay "classico", poiché proseguire da dove è terminato XCOM: Enemy Within avrebbe significato annullare la crescita tecnologia del giocatore.

Alcune meccaniche sono state riadattate per consentire una immedesimazione migliore delle condizioni di guerriglieri a cui i soldati dell'XCOM sono ora ridotti, come la possibilità di rubare le armi degli alieni morti prima della loro autodistruzione, che avviene dopo una certa quantità di turni.