Videogame Zone!
Dopo che una guerra nucleare ha trasformato la terra in una distesa arida ed irradiata di rovine, alcuni superstiti trovarono la salvezza in profondi bunker sotterranei chiamati Vault, resi funzionali dalla tecnologia della società Vault-Tec. Il protagonista vive nel Vault numero 101. Il gioco vero e proprio (a parte tre brevi prologhi a 1 anno, 10 e 16) ha inizio quando, a 19 anni, il protagonista lascia il Vault 101 alla ricerca del padre, James, uno degli scienziati più rispettati della comunità che è scappato nel mondo esterno. Uscito dal Vault il protagonista scopre che le radiazioni nel mondo esterno sono drasticamente diminuite, permettendo così la sopravvivenza di alcune nuove comunità di esseri umani.
Una di queste è Megaton, insediamento umano costruito nel cratere lasciato da un bombardiere precipitato. Alcuni edifici sono stati costruiti con i pezzi del velivolo uniti con altri pezzi recuperati da un vicino aeroporto. La testata nucleare che trasportava è rimasta inesplosa al centro del cratere, diventata col tempo parte della città e, da alcuni, addirittura oggetto di culto religioso. In questa città il protagonista scopre che il padre si è diretto alla sede di Galaxy News Radio, una delle uniche due emittenti radiofoniche ancora esistenti. Il suo capo è un disk-jokey chiamato Tre Cani, che si pone come voce degli oppressi della zona contaminata.
Nei pressi della destinazione, il giocatore troverà dei Supermutanti, enormi creature umanoidi mutate e rese incredibilmente forti a causa di esperimenti con il Virus a Evoluzione Forzata F.E.V.. I supermutanti si riveleranno avversari ricorrenti nel corso del gioco. Inoltre, a questo punto, il giocatore fa il suo primo incontro con la Confraternita dell'Acciaio ed in particolare col commando Lyons Pride, un gruppo di soldati che detengono tecnologia molto avanzata (in particolare armi ad energia) in netto contrasto con il livello tecnologico medio del resto dell'ambientazione. La Confraternita è in lotta con una società conosciuta come Enclave (che possiede l'altra radio della Zona contaminata). Si tratta di un'organizzazione militare tecnologicamente avanzatissima, guidata da un gruppo di uomini che si considerano gli eredi dei governanti statunitensi ed in particolare dal presidente Eden autoproclamatosi presidente degli Stati Uniti d'America.
Tre Cani sa dove si è diretto James, ma per guadagnarsi l'informazione il giocatore dovrà fare in modo che Galaxy News Radio possa essere ascoltata in tutta la Zona contaminata, ma con una buona Eloquenza riuscirete a farvelo dire lo stesso. Fatto questo il protagonista scoprirà che il proprio padre si è diretto a Rivet City. Rivet City è una città costruita all'interno di un'immensa portaerei arenata nel fiume Potomac, nel centro orientale di Washington. Si tratta di uno dei pochi centri di ricerca scientifica funzionanti della Capitale. La direttrice di questo centro, la Dottoressa Li, era una collega di James al Progetto Purezza, un progetto di ricerca utopistico atto a creare un dispositivo in grado di purificare le acque radioattive della Zona contaminata. Ora James sembra intenzionato a riprendere le redini del progetto: si è diretto al Jefferson Memorial, il loro vecchio laboratorio. Una volta lì il giocatore troverà dei suoi appunti che rivelano che l'elemento chiave per la riuscita del progetto purezza potrà essere fornito da un certo Dottor Stanislaus Braun, il ricercatore capo del Vault 112 e uno degli sviluppatori del cosiddetto K.R.E.G., il Kit Realizzazione Giardino dell'Eden (già comparso in Fallout 2 col nome di "G.E.C.K.", ossia Garden Of Eden Creation Kit).
Nel Vault 112 il personaggio verrà proiettato in una realtà virtuale: una cittadina anni cinquanta chiamata Tranquility Lane. Braun vi ha intrappolato gli abitanti del Vault. Il giocatore spegnerà la simulazione (lasciandovi il dottor Braun intrappolato) o asseconderà il divertimento di Stanislaus, uccidendo tutti i residenti in orripilanti e fantasiosi modi. All'uscita il protagonista troverà suo padre. Durante la sua prigionia nella simulazione ha estorto a Braun le conoscenze che gli servivano e ora il progetto purezza può funzionare. Tornati al Jefferson Memorial occorre ripristinare le apparecchiature per proseguire il lavoro, ma le riparazioni vengono interrotte da un'incursione dei soldati dell'Enclave, comandati dal colonnello Autumn. I soldati uccidono alcuni membri del gruppo ed imprigionano James, il quale fa saltare in aria uno dei purificatori uccidendo così Autumn, ma sacrificando la propria vita. Inseguiti dall'Enclave, la dottoressa Li, il personaggio ed i superstiti dello staff, scappano alla Cittadella, la roccaforte della Confraternita dell'Acciaio. La Confraternita informerà il gameplayer che il K.R.E.G., necessario per il funzionare il Progetto Purezza, si trova nel Vault 87. Una volta entrati nel Vault si scoprirà che è infestato da supermutanti, prodotto di esperimenti condotti nello stesso Vault con il virus VEF (già nel primo Fallout come F.E.V., Forced Evolution Virus ossia Virus Evoluzione Forzata). Tuttavia, fra i supermutanti ostili, ce n'è uno amichevole (che potrà diventare amico del giocatore a patto di avere un Karma come minimo Buono) il quale aiuterà a fare strada nel vault e a recuperare il K.R.E.G.
L'Enclave terrà un agguato al protagonista che verrà catturato. Si risveglierà a Raven Rock, base dell'Enclave. Il K.R.E.G. è caduto nelle loro mani, e lo installano nel Progetto Purezza. Manca solo il codice per avviarlo, e per questo tengono in ostaggio il protagonista. A questo punto il presidente Eden richiede la presenza del giocatore al suo cospetto, ma il generale Autumn, misteriosamente sopravvissuto, è sospettoso e ordinerà ai soldati di uccidere il personaggio. Dopo essersi fatto strada tra i soldati, il gameplayer raggiungerà il presidente, che si rivela un immenso computer, il quale vi farà uscire dalla base a una condizione: prendere una fiala di virus VEF modificato da inserire nel Progetto Purezza, in grado di uccidere tutti gli esseri mutati, dai supermutanti, ai ghoul fino ai comuni abitanti della zona contaminata. Spetterà al giocatore la scelta finale. Egli potrà anche convincere Eden che è pura follia e gli "ordinerà" di autodistruggersi insieme a tutta la base di Raven Rock.
Una volta usciti da Raven Rock il giocatore si dirigerà nella Cittadella, dove lo aspettano i Lyons Pride per sferrare l'ultimo attacco all'Enclave e per riprendere il controllo del Jefferson Memorial e attivare il Progetto Purezza. Una volta riconquistato il monumento si presenta un ultimo problema: il purificatore, danneggiato dai combattimenti, rischia di esplodere e va attivato immediatamente. Sfortunatamente per farlo bisogna accedere alla console circondata da quantità mortale di radiazioni. A discrezione del giocatore la scelta sul sacrificarsi o mandare la Sentinella Lyons, e soprattutto se inserire o meno nel purificatore il virus VEF fornitogli dal presidente Eden. Queste ultime scelte, unite al livello di Karma posseduto, determineranno il contenuto del video finale.
In un'intervista Todd Howard, ha confermato la presenza di contenuti adulti: scene splatter che inquadrano le evidenti mutilazioni dei nemici, droga, sesso, prostituzione, schiavitù, cannibalismo: la dipendenza dalla droga costituisce parte del gameplay.
Il videogioco è stato censurato in Australia, dove ne è stata vietata la commercializzazione, per via delle molte situazioni che spingono il giocatore a fare assunzione di sostanze stupefacenti e l'eccessiva violenza, questo è dovuto al fatto che in Austrialia non esiste il "18+" e tutti i giochi per adulti vengono censurati o, se non c'è modo per eliminare il contenuto, vietata la vendita.
Un'ulteriore censura, operata nel territorio Giapponese, ha rimosso dal gioco la quest legata al personaggio Burke in cui l'obiettivo è di far detonare un ordigno nucleare. Sempre nella versione destinata al mercato asiatico è stato cambiato il nome del mini cannone nucleare chiamato Fat Man, ovvero lo stesso nome dell'ordigno nucleare sganciato sulla città di Nagasaki durante la Seconda guerra mondiale, il nuovo nome utilizzato è Lanciatore di Nuka Cola.
Altra censura apportata in Germania, questa riguardante la violenza, hanno eliminato il sangue e non è possibile staccare gli arti alla gente e hanno rimosso tutti i riferimenti alla violenza, per esempio l'abilità "carneficina" è stata trasformata in "50% di danno aggiuntivo in SPAV", questa censura è avvenuta anche in Francia ed in Inghilterra.
In Spagna l'unica censura presente è la pesante censura di termini volgari all'interno del gioco e l'ammutolamento (volontario o meno) di molti personaggi del gioco.
